Fils de Touthmôsis III, dont il fut le successeur et peut-être le corégent, et de Hatschepsout-Mérytré. Il monta sur le trône à l'âge de dix-huit ans et régna environ vingt-cinq ans.
Le roi ordonna la construction de plusieurs temples en Haute et en Basse Nubie, ainsi que dans diverses localités égyptiennes, mais il reste peu de traces de ces ouvrages : le plus important est le kiosque de fête-sed entre le 91 et le 10, pylônes à Karnak. Son règne fut marqué par de nombreuses révoltes en Asie, que trois campagnes réussirent à réprimer. La Nubie demeura pacifique et c'est de cette époque que date la première mention de Napata. Une tombe thébaine cite une expédition à Pount. Amenophis II est célèbre pour l'image qu'il aima laisser de lui : celle d'un grand champion de l'Égypte, guerrier et sportif, des qualités exaltées par plusieurs inscriptions. Il y avait chez lui un côté brutal et sanguinaire : on est surpris de voir un pharaon ficeler un prisonnier sur le timon de son char. Il fit également pendre et exposer à Thèbes et à Napata les cadavres de sept princes syriens (de Takhsy ou Tikhesy) prisonniers, qu'il avait lui-même tués avec sa massue.
L'absence, rarissime, d'une épouse royale complète ce tableau machiste le souverain se vantait en effet de «mépriser la soif du corps», à savoir l'attrait du sexe. Si l'on sait avec certitude qu'il a eu des enfants, ils sont de mère inconnue, sauf dans le cas de son fils aîné et successeur Touthmôsis IV.
Revêtant apparemment une importance mineure, le règne d'Amenophis II coïncida en réalité avec une mutation de la civilisation égyptienne, notamment dans le réalisme en sculpture et en peinture. De cette période, il nous reste un coffre à canopes en calcite orné de déesses tutélaires aux quatre coins, et des vases à la teinte bleu de cobalt qui sera une caractéristique de la XVIIIe dynastie. C'est au monarque en personne, et non pas aux Hyksos ou aux immigrants asiatiques, que l'on doit l'introduction de cultes de divinités asiatiques telles que Réshef, Hauron et Astarté.
Loret découvrit la tombe d'Amenophis II dans la Vallée des Rois (KV 35) en 1898, avec une partie du mobilier funéraire, la momie du souverain et celles d'autres rois placés là quand la sépulture fut utilisée comme cachette.